Кселода таблетки 500мг №120 в Москве

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, в упаковке 120 штук.

Состав

Действующее вещество: капецитабин;1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит капецитабина 500 мг

Вспомогательные вещества: лактоза, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Пленочная оболочка: Opadry розовый 0ЗА14380 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), железа оксид красный (Е172)).

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Капецитабин - нецитотоксична производная фторпиримидинами карбамата, пероральный предшественник цитотоксической соединения 5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируется в несколько ферментных этапов. Финальное преобразования до 5-ФУ происходит под действием тимидинфосфорилазы в ткани опухоли, а также в здоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активности тимидинфосфорилазы доцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловои кислоты в тимидиловой кислоты, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез РНК и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимые для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированном роста и гибели клеток. Влияния на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг / м 2 / сут. Параметры капецитабина, 5\'-дезокси-5-фторцитидину (5\'-ДФЦТ) и 5\'-дезокси-5-фторуридин (5\'-ДФУР) в день 1 и 14 были подобными. В день 14 показатель AUC 5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ более пропорционально дозе в результате нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывания

После приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего проходит его биотрансформация в метаболиты 5\'-дезокси-5-фторцитидин (5\'-ДФЦТ) и 5\'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5\'-ДФУР и последующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата в дозе 1250 мг / м 2 после приема пищи на 14-й день максимальные концентрации С m ах капецитабина, 5\'-ДФЦР, 5\'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляли соответственно 4,67, 3,05, 12,1, 0,95 и 5,46 мкг / мл. Время достижения максимальной концентрации Т m ах 1,50, 2,00, 2,00, 2,00 и 3,34 ч, a AUC - 7,75, 7,24, 24,6, 2,03 и 36, 3 мкг × ч / мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы in vitro продемонстрировали, что для капецитабина, 5\'-ДФЦТ, 5\'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы к метаболита 5\'-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5\'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, что находится, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5\'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформации капецитабина в 5-ФУ приводит к более высоких концентраций в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина у пациентов с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях к концентрации в прилегающих тканях составила 3,2 (диапазон от 0,9 до 8,0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составляло 21,4 (диапазон от 3,9 до 59,9, N = 8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8,9 (диапазон от 3,0 до 25,8, N = 8). При измерении, активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (Фун 2 ). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовои кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреидопропионазою ФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что проявляется в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод

Период полувыведения (Т 1/2 ) капецитабина, 5\'-ДФЦР, 5\'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0,85, 1,11, 0,66, 0,76 и 3,23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57% от принятой дозы. Примерно 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы и не было обнаружено влияния препарата Кселода на фармакокинетику доцетаксела и паклитаксела (C max и AUC) и влияния доцетаксела и паклитаксела на фармакокинетику препарата Кселода и 5\'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250 мг / м 2 раза в сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и ACT не имели существенного влияния на фармакокинетику 5\'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. По данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность капецитабина и экспозиция 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике в отношении больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). УК влияет на величину AUC 5\'-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не имеет антипролиферативное активности.

Пожилой возраст. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, включавшего пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46%) были в возрасте от 65 лет и старше, возраст не влияет на фармакокинетику 5\'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После приема внутрь 825 мг / м 2 капецитабина дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N = 18) C max капецитабина была ниже на 36%, а AUC - на 24% по сравнению с пациентами европеоидной расы (N = 22 ). А также для ФБАЛ, пациенты японской национальности имели C max капецитабина ниже на 25% и AUC ниже на 34% по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этого различия неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5\'-ДФЦТ, 5\'-ДФУР и 5-ФУ).

Показания к применению

Рак молочной железы:

• местный распространенный или метастатическим раком молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;
• местный распространенный или метастатическим раком молочной железы, в качестве монотерапии при неэффективности химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

• рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С по Дьюком)
• метастатическим колоректальным раком.

Рак желудка:

• препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в сочетании с препаратами на основе платины.

Способ применения и дозы

Препарат Кселода может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Препарат принимают внутрь, не позднее чем через 30 минут после еды, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы. Рекомендуемая суточная доза препарата Кселода в качестве адъювантной терапии составляет 2500 мг / м 2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимать ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу препарата Кселода делят на два приема (по 1250 мг / м 2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы. В комбинации с доцетакселом рекомендуемая доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет по 1250 мг / м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей перерывом (в сочетании с доцетакселом 75 мг / м 2 1 раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии ). Премедикацию оральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводят перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, которые получают комбинацию капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка. В режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Кселода необходимо уменьшить до 800-1000 мг / м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей перерывом или до 625 мг / м 2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации иринотекана (200 мг / м 2 в день 1) рекомендуемая доза составляет 800 мг / м 2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующей недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного лечения не влияет на начальную дозу препарата Кселода.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают препарат Кселода в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией для применения цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу препарата Кселода рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела.

В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и пониженной (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») начальной дозы препарата Кселода 1250 мг / м 2 или 1000 мг / м 2 .

Таблица 1.

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Кселода   1250 мг / м 2 в зависимости от площади поверхности тела.

Таблица 2.

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Кселода   1000 мг / м 2 в зависимости от площади поверхности тела

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Кселода можно устранить симптоматической терапией и / или изменением дозы Кселода (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно могут быть серьезными могут угрожать жизни, например, алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменения ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не сбавляя дозу препарата.

Пациентов, получающих лечение препаратом Кселода , необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсичных явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не требуется применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов <1,5 × 10 9 / л и / или тромбоцитов <100 × 10 9 / л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если в ходе лечения во время внеплановых лабораторных исследований выявлено снижение уровня нейтрофилов <1,0 × 10 9 / л или тромбоцитов <75 × 10 9 / л.

Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3.

Схема снижения дозы препарата Кселода (3-недельный цикл или непрерывное лечение)

* В соответствии с общими критериями токсичности (версия 1) группы специалистов по клиническим исследованиям Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4.0. Информацию о ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в сочетании с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении препарата Кселода в течение 3-недельного цикла в сочетании с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии препаратом Кселода или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов к периоду возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений при лечении, которые, по мнению врача, не связанные с применением капецитабина, препарат Кселода необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями по применению.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения Кселода можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения препарата Кселода .

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями по применению других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушением функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Больные с нарушением функции почек

Капецитабин противопоказан больным с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл / мин при Кокрофтом-Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций 3 или 4 степени у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл / мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковым у общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг / м 2 ). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг / м 2 не требуется. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл / мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений 2, 3 или 4 степени, а также дальнейшая корректировка дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина менее 30 мл / мин лечения Кселода необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста

Корректировка начальной дозы при монотерапии капецитабином не нужно. Однако у больных в возрасте ≥ 60 лет побочные реакции 3 и 4 степеней, связанные с лечением, развивались чаще, чем у более молодых пациентов.

При применении препарата Кселода в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных в возрасте ≥ 60 лет.

При лечении препаратом Кселода в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты побочных реакций 3 и 4 степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении препаратом Кселода и доцетакселом рекомендуется уменьшить начальную дозу препарата Кселода до 75% (950 мг / м 2 раза в сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте ≥ 60 лет пониженной начальная доза капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг / м 2 раза в сутки.

Противопоказания 

• Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидинами в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабина или к любому компоненту препарата, или фторурацила. Известная полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. Раздел «Особенности применения»).
• Беременность и кормление грудью
• Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.
• Тяжелые нарушения функции печени.
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл / мин).
• Одновременный прием соривудином или его структурных аналогов типа бривудина.
• Противопоказания к применению любого лекарственного средства, применяемые в комбинации.
• Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий 
• Исследование взаимодействия были выполнены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и возникновения кровотечений через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях - в течение одного месяца после окончания лечения Кселода . В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечения Кселода приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и MHO на 91%. Поскольку метаболизм R-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и ЗА4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международный коэффициент нормализации или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например с фенитоином).

Фенитоин. При одновременном применении Кселода и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышение концентрации фенитоина в плазме крови, сопровождавшиеся возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Фолиновая кислота / фолиевая кислота. Фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику препарата Кселода , что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза Кселода в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м 2 в сутки, а при комбинированном применении с фолиновой кислотой (30 мг перорально дважды в день) - всего 2000 мг / м 2 в сутки. Повышенная токсичность возможна при переходе с 5-FU / LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолиевой кислоты из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги. В литературе описана клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усиления токсичности фторпиримидинов. Поэтому препарат Кселода нельзя применять одновременно с соривудином или его структурными аналогами вроде бривудина (см. Раздел «Противопоказания»). Период между началом лечения Кселода и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недели.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику препарата Кселода. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного его метаболита (5\'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5\'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалась взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения Кселода и аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза Кселода составляет 2000 мг / м 2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ / м 2 в сутки) по сравнению с 3000 мг / м 2 в сутки при применении препарата Кселода в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза Кселода в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг / м 2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки - 2000 мг / м 2 в сутки при непрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумаба не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов присутствия при наличии оксалиплатина.

Еда.

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Кселода в течение 30 мин после еды. Поскольку имеющиеся данные о безопасности и эффективности базируются на применении Кселода с пищей, рекомендуется принимать препарат Кселода с пищей. Прием препарата Кселода с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения 

Токсическое действие, зависит от дозы. Диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство побочных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. За больными с тяжелой диареей следует внимательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью, диарея III степени - как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея 4 степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥10 / сутки или массивная диарея с примесью крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может вызвать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с уже существующим нарушением функции почек или когда капецитабин применяется одновременно с лекарственными средствами с известной нефротоксическим действием. Острая почечная недостаточность в результате дегидратации может быть потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечения Кселода следует немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Восстановление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции / контроле причин преципитации (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Коррекцию дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводят в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы - ладонно-подошвенные кожные реакции или ладонно-подошвенная эритродизестезия, или периферическая эритема, вызванная химиотерапией).

Ладонно-подошвенный синдром I степени не затрагивает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и / или подошв и / или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кисти рук и / или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и / или подошв, и / или тяжелый дискомфорт, который не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до I степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают препарат Кселода и цисплатин, применение витамина B 6 (пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших препарат Кселода .

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала QT). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении препарата Кселода сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, пируэтной желудочковой тахикардии, брадикардии), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении препарата Кселода пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо- или гиперкальциемия. Во время лечения Кселода сообщалось о гипо- или гиперкальциемии.

Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении препарата Кселода пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например, метастазами в головной мозг или нейропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении препарата Кселода пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты - производные кумарина. В исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) S-варфарина (на 57%), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности у больных с нарушением функции печени применение препарата Кселода необходимо тщательно мониторить у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) больше чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Лечение капецитабином как монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределы.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нару